近期，上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科匡延平、吕祁峰团队在试管婴儿核质置换技术（MRT，又称线粒体替换技术）领域取得突破，为解决第二极体核质置换技术和纺锤体核质置换技术临床应用难题提供了新方案。相关研究先后在《医学通讯》和《公共科学图书馆-生物学》发表。

自上世纪70年代末开展临床应用以来，试管婴儿技术已在全球范围内帮助了数千万人。近年来，核质置换试管婴儿技术通过将母亲卵子的核遗传物质转移到健康志愿者捐赠的去核卵子中，实现在不改变卵子核遗传基因的情况下，改善卵子胞浆质量或替换卵子线粒体，以提高受精发育质量或降低致病线粒体遗传给后代的风险。

尽管核质置换研究已有几十年时间，但国内外对它的安全性仍然存在担忧，一是核遗传异常，目前的操作干扰可能导致核基因组DNA的断裂或染色体异常；二是线粒体遗传异常，即手术操作随带较多的母源线粒体，这种母源线粒体DNA残留在后续发育中会发生不确定的改变，当有显著增加时，可能导致致病线粒体超过一定阈值而发病的风险。

匡延平、吕祁峰团队发表在《医学通讯》的研究阐述了第二极体随时间延长而DNA断裂显著增加的研究发现，发明并利用“胞浆甩脱”技术，实现了早期第二极体核质置换，有效保护第二极体DNA完整，从而降低了这一技术的核遗传风险；同时还发明并利用“管压促融”技术成倍降低了操作干扰，实现了操作的稳定高效及便捷。更巧妙的是，这一技术还实现了一种融合点定位标志及对其附近融入胞浆的吸除，从而成倍降低了母源线粒体残留率及其潜在的线粒体遗传风险。

随后，该团队发现提前进行显微受精可以避免纺锤体核质置换中的染色体不稳定性，从而避免了这一技术的核遗传风险；并首次利用更细管径操作管，结合前述“胞浆甩脱”技术无损伤地将纺锤体两端大部分胞浆脱除，在可实现范围内尽可能去除随带线粒体，随即以“管促融合法”将几乎没有胞浆的纺锤体胞体迅速植入去纺锤体的卵子中，从而进一步实现成倍甚至数量级降低母源线粒体残留率及其潜在的线粒体遗传风险。

通过对小鼠的卵子、胚胎、胚胎干细胞和胚胎移植出生子代的实验，以及通过对人类志愿者捐赠卵子在着床前胚胎阶段的实验，表明相对传统技术，这两项新技术不但更安全稳定，还实现了初始母源线粒体残留率成倍甚至数量级的降低。该研究采用了更精准的数字PCR技术以及核胞体、全卵甚至全胚胎取样技术进行核质置换后初始的随带线粒体残留率检测，以避免常规检测措施存在的检测低灵敏度及取样偏差，使得这些检测数据更可靠。相关研究在《公共科学图书馆-生物学》发表。

“这些新方案极大提高了核质置换技术临床应用的安全性，为不孕不育疑难患者或线粒体遗传病妇女生育健康后代带来了曙光。”吕祁峰说，“但核质置换技术目前在我国尚未临床应用，其推广还有待法律和伦理的进一步论证及完善。”

目前，该团队已完成研究中“胞浆甩脱”“管压促融”等系列技术的发明专利申请。

相关论文信息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.217

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002313